Fiche rédigée par le Dr Adrien Bigot, Département de Médecine Interne et Immunologie Clinique, Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme, CHU Bretonneau, Tours (mai 2022)

Que sont les déficits du cycle de l’urée ?

Les déficits du cycle de l’urée sont un groupe d’erreurs innées du métabolisme. Il s’agit de maladies génétiques empêchant le fonctionnement correct du cycle de l’urée. Ce cycle a pour but de transformer l’ammoniaque issue de la dégradation des acides aminés et des protéines, toxique, en urée qui peut ensuite être éliminée dans les urines. Son mauvais fonctionnement conduit à une intoxication par l’ammoniaque, commune aux différents déficits du cycle de l’urée, qui ont par ailleurs chacun des spécificités cliniques et biologiques.

Il existe 8 maladies principales : le déficit en ornithine transcarbamylase (ou OTC), la plus fréquente, le déficit en  N-acetylglutamate synthetase, le déficit en carbamylphosphate synthetase, le déficit en Argininosuccinate synthetase ou Citrullinémie de type 1, le déficit en Argininosuccinate lyase ou Acidurie argininosuccinique, le déficit en Arginase, tous liés à des déficits enzymatiques, ainsi que le Syndrome Hyperammoniémie Hyperornithinémie Homocitrullinémie (ou triple H), et la Citrullinémie de type 2, liées à des déficits des transporteurs.

Combien de personnes en sont atteintes et qui peut être atteint ?

On estime que la fréquence des UCD est d’environ 1/35000 naissances, dont plus de la moitié sont des déficits en OTC du fait du caractère lié à l’X, les autres pathologies étant plus rares. Les formes les plus sévères apparaissent dès la naissance, mais les UCD peuvent néanmoins se révéler de manière aigüe tout au long de la vie et jusqu’à un âge avancé.

A quoi sont-ils dus ?

Ils sont tous dus à des mutations génétiques, causant un déficit  en une enzyme ou un transporteur nécessaire à l’élimination de l’ammoniaque. Son cycle d’élimination étant bloqué, l’ammoniaque s’accumule et provoque une intoxication volontiers grave, qui peut se révéler de manière aigüe.

Est-elle contagieuse ?

Non, jamais.

Mes enfants peuvent-ils l’avoir ?

Le risque de transmission aux enfants existe principalement pour le déficit en OTC, qui est de transmission lié à l’X, les deux sexes pouvant néanmoins être symptomatiques. Pour les autres maladies qui sont récessives, le risque pour les enfants est minime en l’absence de consanguinité, mais persiste pour la fratrie qui doit être dépistée. Dans tous les cas, un conseil génétique auprès d’un spécialiste est nécessaire

Quelles sont les manifestations cliniques ?

Les patients ne parviennent pas à éliminer correctement l’ammoniaque. Celui-ci provient pour partie de la dégradation des acides aminés et des protéines de l’alimentation (origine exogène), et pour partie de l’organisme lui-même (renouvellement des muscles, organes… : origine endogène).

L’ammoniaque cause une intoxication responsable de la majorité des symptômes, dont l’importance dépend du taux, et qui fluctuent au cours du temps ; certains de ces symptômes peuvent ressembler à ce qui est vu dans d’autres intoxications (alcool, drogue…): confusion, comportement inadapté pouvant ressembler à un problème psychiatrique, problèmes d’équilibre, vomissements, troubles neurologiques allant jusqu’à des convulsions, ou au coma. La diversité de ces symptômes peut égarer les cliniciens et retarder le diagnostic.

Ainsi il existe souvent des symptômes chroniques, avec parfois des décompensations aigües lorsque l’ammoniaque est produit en de grandes quantités.

- Les formes néonatales les plus graves peuvent se révéler par une décompensation aigüe dès la naissance, après un intervalle libre de quelques heures ou de quelques jours, par des difficultés pour téter, une somnolence puis un coma.

- En l’absence d’une telle révélation, les patients présentent volontiers des symptômes chroniques, aspécifiques et pouvant passer inaperçus : un dégoût ou une intolérance aux protéines et à la viande est très fréquent, on peut parfois retrouver à l’interrogatoire des épisodes de confusion, d’ataxie (troubles de l’équilibre), de vomissements inexpliqués voire de troubles de conscience chez les patients ou dans leur famille. Certaines patientes se restreignant en protéines et présentant des épisodes de vomissements ont pu être considérées à tort comme souffrant d’anorexie mentale.

- En cas de catabolisme (vomissements, fièvre, accouchement…), ou de consommation inhabituelle de viande, une décompensation aigüe peut survenir, avec des signes plus marqués: des troubles neurologiques (confusion ou encéphalopathie, troubles de la marche et de l’équilibre, crise d’épilepsie) sont volontiers associés à des signes digestifs (vomissements surtout, parfois diarrhée) ; des signes psychiatriques peuvent être sur le devant de la scène et retarder le diagnostic, en faisant à tort évoquer une bouffée délirante, une consommation de drogue ou une psychose du post partum.. Par ailleurs, une atteinte hépatique, notamment dans le déficit en OTC ou la Citrullinémie de type 2, est fréquente et peut parfois égarer le diagnostic. Ces décompensations sont une urgence vitale, car elles peuvent rapidement évoluer vers le coma en l’absence de traitement spécifique. L’association de signes neurologiqueset digestifs et/ou psychiatriques en aigu justifie un bilan en urgence.

Finalement, certaines de ces maladies peuvent en outre avoir des symptômes spécifiques : paralysie des membres inférieurs, stéatose (foie gras dans la Citrullinémie de type 2, à évoquer notamment chez des patients asiatiques et sans facteur de risque ayant une stéatose importante), ou encore protéinose alvéolaire dans l’intolérance aux protéines lysinuriques par exemple…

Quels sont les critères de gravité ?

Toutes les situations de décompensation aigües sont des urgences vitales. Bien que certains épisodes légers puissent être gérés à domicile, l’hospitalisation est souvent nécessaire, notamment :

- En cas de vomissements,  qui aggravent la décompensation et empêchent la prise des traitements et doivent conduite à une hospitalisation sans délai;

- En cas de troubles de conscience qui imposent un traitement d’urgence.

Quelle est leur évolution ?

En l’absence de décompensations, les patients équilibrés sont habituellement peu symptomatiques, mais une attention doit être portée aux infections saisonnières, chirurgies et accidents susceptibles d’entraîner des décompensations.

Même bien équilibrées, un suivi est nécessaire car ces maladies peuvent évoluer avec le vieillissement.

Les restrictions alimentaires, souvent spontanées imposent de surveiller l’équilibre nutritionnel des patients.

Le pronostic est liée aux décompensations : plus l’ammoniaque monte haut et plus longtemps il reste haut, plus important est le risque de décès ou bien de séquelles, notamment en cas de coma initial.

Le diagnostic

Comment fait-on le diagnostic ?

En situation d’urgence, le diagnostic est biochimique, et est basé sur les résultats du dosage de l’ammoniaque, de la chromatographie des acides aminés plasmatiques et parfois urinaires, de la chromatographie des acides organiques urinaires et de la recherche d’acide orotique urinaire.

Le dosage de l’ammoniémie, accessible en routine dans la majorité des laboratoires, doit être pratiqué en urgence devant toute suspicion. Il doit être prélevé sur glace et être techniqué immédiatement fait du risque de faux positifs en cas de lyse. En cas de positivité il impose une prise en charge urgente. A l’inverse, en présence de symptômes neurologiques au moment du prélèvement, une ammoniémie normale élimine le diagnostic d’UCD.

Les chromatographies ne sont pas disponibles dans tous les centres, et sont de rendu plus long, elles permettent de préciser quelle partie du cycle dysfonctionne. Elles sont indispensables au diagnostic précis et permettent de différencier les UCD de certains diagnostics différentiels, notamment en cas d’atteinte hépatique aigüe, sont assez fréquente lors des décompensations.

Si la biochimie est évocatrice, une confirmation génétique est indispensable.

Quels sont les examens complémentaires nécessaires ?

Les examens décrits ci-dessus sont utilisés en diagnostic et en suivi. Un suivi diététique et nutritionnel  soigneux est indispensable.

Par ailleurs l’hyperammoniémie peut avoir d’autres origines : insuffisance hépatique, shunt hépatique ou hypertension portale, infection à germes urease (+), myélome, médicaments, acidoses sévères…la chromtographie des acides aminés étant l’examen le plus discriminant; lorsqu’un UCD est suspecté, ces examens ne doivent pas retarder la prise en charge étiologique.

Peut-on prévenir son apparition ou la dépister ?

Le dépistage est possible  lorsqu’une mutation est connue dans la famille, y compris en préimplantatoire (avant la conception dans le cadre de procréation médicalement assistée) ou en prénatal (durant la grossesse pour le bébé), via un conseil génétique. Néanmoins, avoir la ou les mutations ne signifie pas nécessairement développer la maladie, notamment pour le déficit en OTC, où certaines femmes porteuses peuvent rester asymptomatiques.

Il est parfois nécessaire, par exemple en l’absence de résultat génétique, de faire des tests de provocation appelés « charge en protéine », se réalisant en hospitalisation pour évaluer la capacité d’un patient à métaboliser les protéines et déterminer son risque de décompensation.

Outre le traitement, pour éviter l’apparition des signes chez un patient porteur de la mutation, il convient d’éviter si possible les situations à risque catabolique ou de surveiller attentivement les patients dans ce cas de figure (jeûne, infection, vomissements, traitement par cortisone par voie générale), chirurgie, accouchement, stress physique intense, apports importants en protéines) ; certains médicaments comme le VALPROATE sont contre indiqués.

Le traitement

Hors décompensation, le traitement des déficits du cycle de l’urée est diététique et médical.Il consiste en un régime diététique.

1- Restreint en protéines naturelles, dont la sévérité varie en fonction de celle de la maladie : il peut aller d’un régime avec des apports de protéines quasiment normaux, à un régime plus restreint encore que le régime « vegan » - parfois des acides aminés dits essentiels »  peuvent être donnés dans les régimes très restreints

2- Apportant suffisamment d’énergie sous forme de sucres et de graisses pour assurer une croissance normale chez les enfants et éviter le catabolisme chez l’adulte

3- Des compléments vitaminiques, en oligoéléments pour éviter le risque de carence en vitamines essentielles, fer

Peuvent s’y associer des traitements médicaux :

- Citrulline ou  Arginine pour optimiser le fonctionnement résiduel du cycle de l’urée;

- Benzoate ou Phénylbutyrate pour diminuer l’ammoniémie;

- Le jeûne est contre indiqué car peut déclencher des décompensations.

Lors de situations à risque, la prise en charge consiste pour les épisodes modérés, en plus des mesures ci-dessus et d’une surveillance attentive, en un régime de « semi-urgence », avec diminution des protéines (48-72h) et augmentation des calories ingérées. Habituellement, des vomissements dans ce contexte imposent une hospitalisation sans délai.

Ce régime et ces traitements sont habituellement bien tolérés, et permettent de limiter le risque de décompensation. Leur risque principal est celui de carences en vitamines, notamment la vitamine B12, uniquement présente dans les produits d’origine animale (et dont le manque peut parfois occasionner des lésions sur la moëlle épinière), mais également en fer ou bien en vitamine D et en calcium, pouvant occasionner à long terme une fragilité osseuse. Ces éléments font normalement partie du suivi standard des patients.

En cas de décompensation avérée, en plus des mesures habituelles,

- Un régime d’urgence est administré, avec aucune protéine pendant 48 heures maximum puis réintroduction, associé à des apports caloriques conséquents;

- Complétés par des perfusions (notamment en cas de vomissements) ou bien par une sonde naso gastrique (tuyau posé de la bouche à l’estomac) qui permet d’administrer  ces calories rapidement et en continu.;

- S’y associent l’administration d’arginine ou citrulline selon le type d’UCD, et de Benzoate et/ou Phénylbutyrate pour diminuer l’ammoniémie, parfois en intraveineux;

- Dans le même temps, la prise en charge du facteur de décompensation (infection…) est indispensable.

- En cas de décompensation sévère avec troubles de vigilance ou coma, ou si l’ammoniémie est très élevée, la prise en charge doit se faire dans un service de réanimation habitué à ce type de prise en charge et le sang épuré de l’ammoniaque à travers une machine de dialyse.

Pour les formes sévères, en cas de décompensations itératives ou de difficultés d’équilibration, une transplantation hépatique (greffe de foie) peut être proposée.

Des traitements par perfusion de l’enzyme manquante (enzymothérapie substitutive) ou bien de thérapie génique sont en cours de développement.

Nota bene : les traitements habituels de l’encéphalopathie hépatique (lactulose, rifaximine…), ne font habituellement pas partie de l’arsenal thérapeutique dans les UCD et ne doivent pas être utilisés seuls dans cette indication.

Existe-t-il d’autres traitements ou mesures que le patient puisse faire ?

Le port en permanence d’une carte et d’un certificat d’urgence spécifiant la prise en charge en cas de décompensation ou de situation à risque, réalisé par un centre de compétence ou de référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme et mentionnant un référent médical en cas d’urgence est fortement recommandé : en effet, du fait de leur rareté, ces maladies sont peu connues du grand public et des médecins non spécialisés. Une décompensation aigüe pouvant mettre en jeu le pronostic vital, des consignes de prise en charge sont indispensables pour les médecins non formés.

Par exemple, lors d’un recours aux urgences, les patients sont habituellement laissés à jeun jusqu’à l’évaluation médicale, ce qui est contre indiqué dans ces pathologies : dès l’admission à l’hôpital, une perfusion de sucre doit être administrée et de la nourriture hypo ou aprotidique poursuivie sauf contre-indication formelle.

Des formations à la cuisine pauvre en protéines sont disponibles pour les patients et leurs proches. Il est indispensable d’éduquer précocément les enfants atteints à la prise en charge notamment diététique de ces maladies, afin que l’adolescence et la transition vers l’autonomie et le suivi chez les adultes se passent bien.

Un soutien psychologique est-il nécessaire ?

Oui, un suivi avec un psychologue peut être organisé. Celui-ci présente un intérêt certain, le suivi du régime pouvant être contraignant, notamment aux périodes clefs de l’adolescence. Lorsqu’un enfant est touché, une prise en charge des parents est souvent nécessaire.

Comment se faire suivre pour la maladie ?

Il faut se faire suivre dans un centre spécialisé, de référence ou de compétence des maladies héréditaires du métabolisme.

Du fait du risque de troubles neurologiques en cas de décompensation, l’information de l’entourage est primordiale.

Quels sont les signes à connaître qui nécessiteraient de consulter en urgence ?

Toute situation de stress physique (infection, vomissements, traitement par cortisone par voie générale, chirurgie, accouchement, stress physique intense, apports importants en protéines) est à risque de décompensation, prescription de certains médicaments dont le valproate…

Les vomissements, lorsqu’ils surviennent au cours d‘une situation à risque de décompensation, sont habituellement le signe que l’intoxication par l’ammoniaque est déjà sérieuse (et induit comme toute intoxication des vomissements), et aggrave la décompensation. Ainsi, dans ce contexte des vomissements doivent faire envisager une hospitalisation en urgence pour traitement par perfusion.

Le comportement inhabituel d’un proche atteint doit faire suspecter une décompensation et un avis médical doit être pris sans délai.

Bien entendu, un trouble de vigilance (somnolence excessive, coma…), impose une admission d’urgence via le SAMU, parfois directement en réanimation.

Dans tous les cas, le centre spécialisé suivant le patient doit en être informé sans délai pour discuter la prise en charge avec le service accueillant les patients.

Où en est la recherche ?

De nouveaux médicaments, des essais de thérapie génique ou enzymatique sont en cours mais pas encore disponibles.

Y-a-t-il des associations de patients ayant cette maladie ?

Oui, « les enfants du jardin », est une association de parents d’enfants atteints de maladies héréditaires du métabolisme et traités par régimes spéciaux. www.lesenfantsdujardin.fr est une association nationale de parents d’enfants et d’adultes atteins de phénylcétonurie, par extension l’association traite également d’autres maladies comme la leucinose la fructosémie, le déficit en OTC, etc… www.phenylcetonurie.org

Peut-on avoir une prise à charge à 100% ?

Oui, au titre de l’ALD 17 : maladies métabolique héréditaires nécessitant un traitement prolongé spécialisé.

Pour obtenir d’autres informations sur cette maladie, contactez Maladies Rares Info Services au 01 56 53 81 36 (appel non surtaxé) et www.maladiesraresinfo.org